Leczenie fenyloketonurii - jak skutecznie leczyć tę chorobę?

Fenyloketonuria (PKU) jest najczęściej spotykaną, genetycznie uwarunkowaną, wrodzoną wadą metabolizmu spowodowaną całkowitym lub częściowym brakiem aktywności enzymu wątrobowego - hydroksylazy fenyloalaninowej (PAH). Nieprawidłowe funkcjonowanie tego enzymu spowodowane mutacją genu PAH uniemożliwia przekształcanie fenyloalaniny (Phe) do tyrozyny.

Fenyloketonuria jest chorobą dziedziczoną autosomalnie recesywnie, co oznacza, że dziecko otrzymuje po jednym wadliwym genie od każdego z rodziców.

Ważne definicje przy leczeniu fenyloketonurii

Biochemicznie, fenyloalanina jest jednym z aminokwasów wchodzącym w skład każdego białka. Organizm ludzki nie potrafi wytworzyć jej samodzielnie, dlatego zaliczana jest do grupy niezbędnych, egzogennych aminokwasów i musi zostać dostarczona z białkiem w pożywieniu.

U zdrowych osób enzym hydroksylaza fenyloalaninowa przekształca fenyloalaninę do tyrozyny i jest w stanie poradzić sobie z każdą ilością tego aminokwasu dostarczonego w normalnej diecie. Brak lub niedobór aktywności PAH blokuje tę przemianę prowadząc do nagromadzenia fenyloalaniny we krwi i innych tkankach organizmu. Wysokie stężenia fenyloalaniny we krwi mają toksyczny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), co prowadzi do jego trwałego uszkodzenia i zaburzenia prawidłowego rozwoju dziecka.

Epidemiologia - jak często występuje fenyloketonuria?

Częstość występowania fenyloketonurii wykazuje zmienność regionalną i etniczną. W Europie wynosi średnio 1:10 000 żywo urodzonych noworodków, a w Polsce 1:7000 – 1:8000 urodzeń.

Geneza choroby i leczenia fenyloketonurii

Fenyloketonuria była pierwszą wrodzoną wadą metabolizmu, w której fenyloalanina została zidentyfikowana jako toksyczny czynnik uszkadzający ośrodkowy układ nerwowy, prowadzący do niepełnosprawności intelektualnej. Pionierskie zastosowanie diety eliminacyjnej z ograniczeniem fenyloalaniny pozwoliło zapobiegać wystąpieniu objawów klinicznych. 

Potwierdzenie wpływu defektu enzymatycznego na uszkodzenie OUN oraz wprowadzenie obligatoryjnych badań przesiewowych noworodków w kierunku PKU umożliwia wczesne zdiagnozowanie choroby i szybkie wdrożenie leczenia fenyloketonurii za pomocą diety.

Diagnostyka fenyloketonurii

Właściwa diagnostyka fenyloketonurii to podstawa sukcesu. Odpowiednio wczesne wykrycie choroby pozwala na wdrożenie właściwej terapii i uniknięcie toksycznego wpływu fenyloalaniny. Obecnie podstawę do rozpoznania choroby stanowią przesiewowe testy krwi wykonywane w wielu krajach obligatoryjnie. Próbkę krwi pobiera się optymalnie w ciągu 24 - 72 godzin po porodzie. Celem wykonywanego badania jest oszacowanie poziomu fenyloalaniny we krwi. Wynik powyżej 120 μmol/L jest uznawany za hiperfenyloalaninemię i stanowi podstawę do rozpoznania fenyloketonurii. Dodatkowo, oprócz oceny stężenia fenyloalaniny, ocenia się także poziom stężenia tyrozyny.

Jednocześnie, jak podkreślają wytyczne, u każdego pacjenta z hiperfenyloalaninemią bardzo ważne jest poznanie przyczyny zaburzenia. W tym celu ocenia się aktywność enzymu, hydroksylazy fenyloalaninowej (PAH). Wykluczyć należy także choroby wątroby i inne zaburzenia metaboliczne. W badaniach ocenia się aktywność profilu biopteryn (badanie moczu) i reduktazę dwuhydrpterydynową. Wykonanie tych testów pozwala na diagnostykę poszczególnych typów fenyloketonurii i wybranie odpowiedniej metody leczenia.

Badania genetyczne nie są konieczne do zdiagnozowania fenyloketonurii, natomiast mogą stanowić istotną wskazówkę dotyczącą poziomu zaburzeń i aktywności enzymatycznej. W konsekwencji pozwalają one na oszacowanie wskaźników biochemicznych i metabolicznych, a także dobranie właściwych metod terapeutycznych u świeżo rozpoznanych pacjentów.

Niezbędne konsultacje lekarskie

Postawienie diagnozy oznacza konieczność jak najszybszego wdrożenia terapii. Co więcej, zgodnie z wytycznymi, terapia chorych z PKU powinna trwać całe życie. Już w momencie diagnozy, gdy testy przesiewowe są dodatnie i fenyloketonuria zostaje zdiagnozowana, rodzice otrzymują skierowanie do poradni chorób metabolicznych. Wraz z wiekiem dziecka, zazwyczaj około 12 roku życia, reżim terapeutyczny może być złagodzony.

Warto podkreślić, że leczenie fenyloketonurii wymaga ścisłej współpracy wielu specjalistów, w tym lekarza prowadzącego, neurologa, genetyka czy doświadczonego dietetyka klinicznego specjalizującego się w leczeniu żywieniowym dzieci z rzadkimi chorobami genetycznymi. Do podstawowych badań należy ocena stężenia poziomu fenyloalaniny we krwi. Podczas regularnych wizyt kontrolnych analizowane mogą być także inne parametry biochemiczne, w zależności od stanu pacjenta. W wybranych sytuacjach chorzy mogą być poddawani także badaniom neurologicznym i ocenie sposobu żywienia.

Zobacz także: Kontrola dziecka z fenyloketonurią, jak często odwiedzać lekarza i wykonywać badania kontrolne?

Leczenie fenyloketonurii dietą z ograniczeniem fenyloalaniny

Leczenie fenyloketonurii opiera się na stosowaniu specjalnej diety niskofenyloalaninowej. Polega ona na ograniczeniu spożycia fenyloalaniny wchodzącej w skład produktów spożywczych zawierających białko naturalne (m.in. pokarmu kobiecego u noworodków, mięsa, ryb, nabiału, nasion roślin strączkowych, produktów zbożowych), z której nadmiarem organizm osoby chorej nie jest sobie w stanie poradzić.

Jednocześnie dieta musi pokrywać zapotrzebowanie na pozostałe składniki odżywcze. Żywienie eliminacyjne, stosowane w leczeniu PKU, oprócz dość restrykcyjnego ograniczenia spożycia Phe, zwiększonej podaży białka i zbliżonej do zdrowej populacji podaży energii, powinno realizować zapotrzebowanie na składniki mineralne oraz witaminy. Leczenie fenyloketonurii za pomocą diety u dziecka chorego na fenyloketonurię powinno być wprowadzone jak najszybciej, najlepiej przed ukończeniem 10 dnia życia.

Podstawę diety stanowi pozbawiony fenyloalaniny specjalny, syntetyczny preparat aminokwasowy uzupełniony częściowo limitowaną ilością warzyw i owoców oraz specjalistyczną żywnością niskobiałkową. Szczegółowych informacji na temat leczenia fenyloketonurii za pomocą diety dowiesz się z artykułu Postępowanie dietetyczne  w klasycznej postaci fenyloketonurii i Zapotrzebowanie na składniki odżywcze w fenyloketonurii.

Cele leczenia fenyloketonurii

Utrzymywanie stężeń fenyloalaniny we krwi w granicach 120-360 µmol/l (2-6 mg %) u dzieci do 12 roku życia umożliwia ich prawidłowy rozwój umysłowy i fizyczny, a u pacjentek przygotowujących się do ciąży i ciężarnych prawidłowy rozwój płodu. Za bezpieczne dla osób powyżej 12 roku życia uznaje się stężenia fenyloalaniny z zakresu 120-600 µmol/l (2-10 mg%). Dawniej uważano, że restrykcyjną dietę niskofenyloalaninową należy stosować jedynie w okresie dzieciństwa.

Dalsze obserwacje oraz zidentyfikowanie zespołu fenyloketonurii matczynej (wystąpienie wad wrodzonych u dzieci urodzonych przez matki chore na PKU, u których stężenia fenyloalaniny we krwi w czasie ciąży były zbyt wysokie) sprawiły, że zgodnie z obecnymi zaleceniami dieta niskofenyloalaninowa powinna być stosowana przez całe życie.

Inne metody leczenia fenyloketonurii

W części krajów, dostępne są farmakologiczne metody leczenia fenyloketonurii. Chlorowodorek sapropteryny (BH4), dostępny obecnie pod handlową nazwą Kuvan może być stosowany u niewielkiej części reagujących na niego chorych. U tych pacjentów lek obniża stężenie Phe we krwi pozwalając na złagodzenie lub całkowitą rezygnację z diety niskofenyloalaninowej. Glikomakropeptyd (GMP) pochodzący z serwatki jest naturalnie występującym białkiem zawierającym śladowe ilości fenyloalaniny.

Charakteryzuje się wysoką dostępnością biologiczną co sprawia, że jest łatwiej wchłaniany i wykorzystywany przez organizm niż mieszaniny syntetycznych aminokwasów powszechnie stosowane w leczeniu fenyloketonurii. GMP dzięki korzystniejszym właściwościom organoleptycznym (łagodny smak oraz przyjemny zapach) jest lepiej akceptowalny przez chorych. Duże neutralne aminokwasy (LNAA) bez fenyloalaniny podane w odpowiedniej ilości, spowalniają i w pewnym stopniu blokują transport fenyloalaniny z krwi do mózgu. Przyjmowanie LNNA częściowo zapobiega skutkom wysokiego stężenia fenyloalaniny we krwi, zwłaszcza u pacjentów nieprzestrzegających restrykcyjnej diety.

Wprowadzenie alternatywnych metod leczenia fenyloketonurii byłoby możliwe u części pacjentów chorych na fenyloketonurię, jednakże terapia z wykorzystaniem chlorowodorku sapropteryny, GMP, LNAA jest bardzo kosztowna i nie jest refundowana w Polsce.

Biotechnologia rozwiązaniem na fenyloketonurię?

Fenyloketonuria to choroba, której obecnie nie jesteśmy w stanie zapobiec, a jej terapia trwa do końca życia. Chorzy każdego dnia muszą przestrzegać szeregu zaleceń i nierzadko podejmować się licznych wyrzeczeń. Fenyloalanina, której osoby z PKU muszą unikać, jest obecna w większości często spożywanych produktów spożywczych. Nie dziwi więc fakt, że usilnie poszukuje się metod terapeutycznych, które nie tylko poprawiłyby stan zdrowia pacjentów, ale także podniosły ich jakość życia.

Niezwykle nowatorskim rozwiązaniem może być odkrycie biotechnologów z USA, którzy na modelu zwierzęcym wykazali, że wybrane szczepy bakterii E. coli moją zdolność do wydzielania enzymów odpowiedzialnych za rozkład fenyloalaniny. Ta metoda terapeutyczna pozwoliłaby na spożywanie fenyloalaniny, nawet gdy u danej osoby nie ma odpowiedniej aktywności enzymatycznej. Warto podkreślić, że mimo, iż obecnie to rozwiązanie jest jeszcze na etapie badań, to stanowi ciekawy kierunek na przyszłość i daje szansę chorym na zupełnie inną jakość życia.

Regularne kontrole lekarskie

Fenyloketonuria to choroba, która trwa całe życie i jak dotąd nie są znane metody umożliwiające jej wyleczenie. Z tego względu ważne i zalecane jest przestrzeganie terapii przez całe życie. Jednocześnie wytyczne mogą się różnić w zależności od kraju. Zgodnie z wytycznymi europejskimi, autorstwa Van Wegberga i wsp. (2017), terapia jest szczególnie ważna we wczesnym okresie dzieciństwa (co najmniej do 12 roku życia), a także gdy stężenie fenyloalaniny utrzymuje się na poziomie powyżej 360 μmol/l.

U tych pacjentów w długofalowej opiece ważne jest stosowanie się do zaleceń poradni chorób metabolicznych. W ramach tego ważne jest przestrzeganie wizyt kontrolnych i wykonywanie regularnych pomiarów stężenia fenyloalaniny. W zależności od efektywności leczenia i sytuacji klinicznej danego pacjenta mogą być zalecane wizyty kontrolne z neurologiem i dietetykiem. Specjaliści Ci oceniają odpowiednio – funkcjonowanie neurologiczne i ewentualne zaburzenia, a także dietę.

Z uwagi na stosunkowo wysoki reżim terapeutyczny, zwłaszcza w pierwszych latach życia, pacjenci z fenyloketonurią mogą być także bardziej podatni na zaburzenia psychiczne. Również nieprzestrzeganie diety niskofenyloalaninowej i wysokie poziomy fenyloalaniny mogą sprzyjać zaburzeniom nastroju. Z tego względu u wybranych pacjentów może być wskazana konsultacja z psychologiem.

Bibliografia:

1. van Wegberg, A.M.J., MacDonald, A., Ahring, K. et al. The complete European guidelines on phenylketonuria: diagnosis and treatment. Orphanet J Rare Dis 12, 162 (2017).